Tumore des Gastrointestinaltraktes

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Einleitung

Zu den häufigsten Sarkomen (18%) zählen die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Diese sehr seltenen mesenchymalen Tumoren (10-20 Neuerkrankungen je 1 Million Einwohner) treten aber weniger häufig bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Die Erkrankung wird im Schnitt im Alter von 55-65 Jahren diagnostiziert, kann aber auch bei jüngeren Personen auftreten. Am häufigsten betroffen sind der Magen (50-60%) und der Dünndarm (20-30%), selten auch der Dickdarm (5-15%) oder die Speiseröhre (3%). Die ersten Symptome sind unspezifisch wie Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, aber auch Blutungen (10%). Die Mehrheit der GIST tritt sporadisch auf. Es gibt aber auch erbliche Formen, die das Auftreten von GIST bereits im Kindes- oder Jugendalter beobachten lassen.

Die Diagnostik und die Behandlung an einem Zentrum werden angeraten.

Diagnose

Neben endoskopischen Verfahren (Gastroskopie, Koloskopie), die zur Diagnosestellung eingesetzt werden, muss bei Gewebeentnahme oder letztlich auch Tumorentfernung ein immunhistochemischer Nachweis für das Vorliegen eines GIST erbracht werden. Die Computertomographie (CT) ist ein wichtiges Instrument der Ausbreitungsdiagnostik. Bei GIST wird häufig (immer, wenn eine medikamentöse Therapie notwendig ist) durch eine Mutationsanalyse eine Veränderung in einem bestimmten Genabschnitt (Exon) festgestellt. Zur Analyse muss zuvor eine Gewebeprobe des Tumors gewonnen werden. Dabei ist in 85% der Fälle eine Veränderung am c-KIT-Gen und in 5-7% am PDGRF-alpha-Gen festzustellen.  Eine hereditäre (erblich bedingte) Prädisposition ist nur selten der Fall. Dazu zählen der familiäre GIST in Verbindung mit dem Carney- bzw. Carney-Strakatis-Syndroms oder GIST im Zusammenhang mit der Neurofibromatose-1 (Morbus von Recklinghausen). Das Ergebnis der Untersuchung der Gewebeprobe ist entscheidend für die Therapie, da die Tumore unterschiedlich gut auf diverse Medikamente ansprechen. Bei 10-15% der Tumoren lässt sich keine Mutation nachweisen, man spricht hier vom Wildtyp des Tumors. Hier ist die Tumorentstehung bisher aus wissenschaftlicher Sicht noch unklar.

Merkmale sporadischer und hereditärer GIST

Quelle: Agarwal R and Robson M: Inherited Predisposition to Gastrointestinal Stromal Tumor. Hematol Oncol Clin N Am 23: 1-13, 2009. DOI: 10.1016/j.hoc.2008.12.003

Gastrointestinale Stromatumoren erscheinen als grau-weiße, weiche, kugelige gelappte Tumoren die eine Größe von 0,5-40cm aufweisen. Beim Auftreten der ersten Symptome ist der Tumor im Durchschnitt bereits 6cm groß und liegt meist unterhalb der Schleimhaut in der Wandung eines gastrointestinalen Hohlorgans. Feingeweblich unterscheidet man unter einem rein spindelzelligen (69%), epitheloiden (12%) oder gemischt spindelzelligen/epitheloiden (20%) Gewebe.

Prognose

Die Indikation zur Therapie mit Imatinib nach erfolgter kompletter operativer Entfernung des GIST wird entsprechend eines „Riskio-Scores“ gestellt. Dabei spielen Tumorgröße, Lokalisation und der Mitoseindex eine Rolle. Von der metastasierten Erkrankung ist bekannt, dass Exon 11-Mutationen ein besseres Therapieansprechen und ein längeres progressionsfreies Intervall haben, als Exon 9-Mutationen und GISTs, die keine Mutation im KIT oder PDGFR-alpha haben.

Bei etwa 30% der PatientInnen werden GIST im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung, oder bei einer Operation mit anderem Hintergrund entdeckt. Dabei sind bei 20-50 % der Betroffenen bereits Metastasen nachweisbar. Am häufigsten betroffen sind Leber und Peritoneum/Omentum (Bauchfell), gelegentlich finden sich Metastasen auch in Knochen, Haut und Weichteilgeweben. Lymphknoten sind bei sporadischen GIST extrem selten, bei erblichen Formen häufiger betroffen.

PatientInnen mit GIST unter 2 cm Größe mit langsamem Wachstum (die überwiegende Zahl) haben eine generell gute Prognose, die durch die oft laparoskopisch durchgeführte Entfernung des Tumors heilbar sind. Im Gegensatz dazu haben PatientInnen mit metastasierten oder rezidivierenden Tumoren, oder Tumoren die nicht operativ entfernt werden können, aber auch Wildtyp GIST (ohne erfassbare Mutationen) eine schlechte Prognose.

Bedeutend bei der Prognosestellung ist neben der Lokalisation und Tumorgröße auch die mitotische Aktivität (Geschwindigkeit mit der sich die Tumorzellen teilen, ausgedrückt in Anzahl der Mitosen pro Flächeneinheit), die durch den Pathologen bestimmt werden kann (Zellteilungsfiguren pro 5mm2). Nach den erhobenen Parametern wird zwischen sehr niedrigem, niedrigem, intermediärem und hohem Risiko des aggressiven biologischen Verhaltens unterschieden.PatientInnen mit GIST des Magens haben eine bessere Prognose als andere. Das folgende Schema beruht auf der Nachbeobachtung von über 1900 GIST-PatientInnen und unterscheidet 8 Prognosegruppen:

Quelle: Mietinnen M, Lasota J.: Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol. 2006 May;23(2):70-83. PMID 17193820

Histologische Klassifikation

Die TNM-Klassifikation dient der Stadieneinteilung von malignen Tumoren. Sie wurde in den 1940er Jahren des 20. Jh. entwickelt und wird seit 1950 von der Union internationale contre le cancer (UICC) weitergeführt. Sie beruht auf statistischen Daten, die helfen eine Entwicklung der Tumorerkrankung vorauszusagen. Die TMN-Klassifikation hat bei GIST eine eher untergeordnete Bedeutung.

Quelle: [1] Koay et al.: Gastrointestinal stromal tumours (GISTs): a clinicopathological and molecular study of 66 cases. Pathology. 2005;37(1):22-31. PMID 15875730
Quelle: Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors, 7th edition, Blackwell Publishing Ltd., 2010.

Therapie

Falls der Tumor prinzipiell operabel erscheint, sollte die Tumorentfernung ohne Verletzung der Tumorkapsel vorgenommen werden. Bei PatientInnen mit einer intraperitonealen Ruptur (Riss/Eröffnung der Kapsel) besteht ein hohes Risiko für Metastasenbildung am Bauchfell (Peritoneum)

Ein KIT-positiver GIST mit mittlerem oder hohem Rezidivrisiko wird nach der chirurgischen Entfernung3 Jahre lang medikamentös mit einem sogenannten mit Tyrosinkinase-Inhibitor (Imatinib) in Tablettenform behandelt – eine sogenannte adjuvante Behandlung. Bei ungünstigen Operationsverhältnissen (zB GIST im Enddarm oder sehr großer Tumor) wird Imatinib vor der Operation zur Verkleinerung des Tumors empfohlen und nach Möglichkeit zu einem späteren Zeitpunkt die Tumorentfernung vorgenommen (neoadjuvante Behandlung). Bei einer PDGFRA-D842V-Mutation sollte keine neoadjuvante Therapie mit Imatinib angewendet werden, da diese zu einer Resistenz führt. Beim Wildtyp ist ebenfalls keine Tumorverkleinerung zu erwarten.

Ohne adjuvante Behandlung rezidivieren 30-50% der operierten GISTs in den ersten fünf Jahren, bei HochrisikopatientInnen noch früher. Die Ergebnisse aus der amerikanischen ACOSOG Z9001-Studie zeigen eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens durch die einjährige Gabe von 400mg Imatinib täglich bei PatientInnen mit Exon 11 und PDGFRA-Mutationen (ausgenommen PDGFRA-D842V). Die skandinavisch-deutsche SSG-XVII/AIO-Studie hat gezeigt, dass eine längere Gabe für 3 Jahre das progressionsfreie Überleben noch zusätzlich erhöht. Bei Exon 9 Mutationen von PatientInnen mit hohem Rezidivrisiko wird aufgrund der Erfahrungen aus der Behandlung von bereits metastasierten GISTs, eine Dosis von 800mg Imatinib empfohlen.

Imatinib wird beim metastasierten GIST ebenfalls in der Dosierung von 400 mg täglich verabreicht und hat eine Ansprechrate von 70-90%. Eine höhere Dosierung führt dabei zu keiner Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Im Gegensatz dazu profitieren PatientInnen mit c-KIT Exon 9-Mutation von einer Erhöhung der Imatinib Dosis auf 800 mg täglich mit einer Ansprechrate von 50-60% und längerem progressionsfreiem Überleben.

Bei Tumorprogression unter laufender Therapie wird ebenfalls die Dosis auf 800 mg täglich erhöht. Dies führt bei 30% der PatientInnen zu einer Stabilisierung der Erkrankung für drei bis vier Monate. Sollte es zu keiner Tumorstabilisierung kommen, oder eine Unverträglichkeit vorliegen, wird die Therapie auf Sunitinib (Multikinaseinhibitor) umgestellt. Hier beträgt die Tagesdosis 50 mg über 28 Tage, gefolgt von einer Pause von 14 Tagen. Alternativ kann die Dosierung auch 37,5 mg/Tag (fortlaufend) sein.

Bei Tumorprogression unter Imatinib und Sunitinib konnte durch die Gabe von Regorafenib ein weiteres progressionsfreies Intervall von durchschnittlich 4.8 Monaten erreicht werden.

Eine konventionelle Chemotherapie ist bei GIST ebenso wenig Erfolg versprechend, wie eine Radiotherapie, da keine Sensitivität des Tumors vorliegt.

Nachsorge

Die Kontrollen sind abhängig vom Rezidivrisiko. Nach kompletter operativer Tumorentfernung wird bei entsprechender Risikokonstellation in den ersten fünf Jahren alle drei bis sechs Monate ein CT Abdomen unter Kontrastmittelgabe durchgeführt. Um das Ansprechen der Therapie zu evaluieren wird die genannte Untersuchung nach drei Monaten geplant. Dabei ist zu beachten, dass eine angestrebte Größenreduktion des Tumors meist erst nach sechs bis zwölf Monaten zu erreichen ist. Es wird empfohlen, die CT-Untersuchung immer am selben Institut durchzuführen, um die Reproduzierbarkeit zu garantieren.