Tumore des Gastrointestinal Trakts

 

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Einleitung

Zu den häufigsten Sarkomen (18 %) zählen die gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).Diese sehr seltenen mesenchymalen Tumoren (10 – 20 Neuerkrankungen je 1 Million Einwohner) treten aber weniger häufig bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Die Erkrankung wird im Schnitt im Alter von 55 – 65 Jahren diagnostiziert, kann aber auch bei jüngeren Personen auftreten. Am häufigsten betroffen sind der Magen (50-60%) und der Dünndarm (20-30%), selten auch der Dickdarm (5-15%) oder die Speiseröhre (3 %). Die ersten Symptome sind unspezifisch wie Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen, aber auch Blutungen (10%). Die Mehrheit der GIST tritt sporadisch auf. Es gibt aber auch erbliche Formen, die das Auftreten von GIST bereits im Kindes- oder Jugendalter beobachten lassen.

Die Diagnostik und die Behandlung an einem Zentrum werden angeraten.

Diagnose

Neben endoskopischen Verfahren (Gastroskopie, Koloskopie), die zur Diagnosestellung eingesetzt werden, muss bei Gewebeentnahme oder letztlich auch Tumorentfernung ein immunhistochemischer Nachweis für das Vorliegen eines GIST erbracht werden. Die Computertomographie (CT) ist ein wichtiges Instrument der Ausbreitungsdiagnostik. Bei GIST wird häufig (immer, wenn eine medikamentöse Therapie notwendig ist) durch eine Mutationsanalyse eine Veränderung in einem bestimmten Genabschnitt (Exon) festgestellt. Zur Analyse muss zuvor eine Gewebeprobe des Tumors gewonnen werden. Dabei ist in 85 % der Fälle eine Veränderung am c-KIT-Gen und in 5-7% am PDGRF-alpha-Gen festzustellen.  Eine hereditäre (erblich bedingte) Prädisposition ist nur selten der Fall. Dazu zählen der familiäre GIST in Verbindung mit dem Carney- bzw. Carney-Strakatis-Syndroms oder GIST im Zusammenhang mit der Neurofibromatose-1 (Morbus von Recklinghausen). Das Ergebnis der Untersuchung der Gewebeprobe ist entscheidend für die Therapie, da die Tumore unterschiedlich gut auf diverse Medikamente ansprechen. Bei 10-15 % der Tumoren lässt sich keine Mutation nachweisen, man spricht hier vom Wildtyp des Tumors. Hier ist die Tumorentstehung bisher aus wissenschaftlicher Sicht noch unklar.

Merkmale sporadischer und hereditärer GIST

 Syndrom

 Sporadische GIST

 Familiäre GIST

 Carney’s Triade

Carney-Stratakis-  Syndrom

 NF-1

 medianes Alter

 ~ 60 Jahre

 ~ 40-50 Jahre

 < 35 Jahre

 < 25 Jahre

 ~ 50 Jahre

 Geschlechts-

 prädilektion

 keine

 keine

 w > m

 keine

 keine

 assoziierte   

 Symptome

 keine

 Hyperpigmentierung,

 Urticaria pigmentosa,

 Mastozytose,

 Dysphagie

 Paragangliome

 

 pulmonale
 Chondrome

 Paragangliome

 Multiple

 Neurofibrome

 

 Cafe-au-

 lait-Flecken

 Mutationen

 keine

 Keimbahnmutation

 Kit/PDGFRA

 unbekannt

 SDHB

 SDHC

 SDHD

 NF1

 Neurofibromin

 Erbgang

 -

 autosomal dominant

 -

 autos. dominant

 autosomal

 dominant

 Histologie

 spindelzellig >

 epitheloid  >  

 gemischtzellig

 siehe sporadische 

 GIST

 epitheloid

 siehe  

 sporadische  

 GIST

 spindelzellig

 ICC Hyperplasie

 keine

 meist vorhanden

 keine

 keine

 meist vorhanden

 Lokalisation

 Magen, Dünndarm, 

 Rektum, 

 Mesenterium, 

 andere

 Dünndarm, Magen, 

 selten

 Rektum

 Magen

 Magen

 Dünndarm

 klinisches

 Verhalten

 abhängig von 

 Größe, 

 Mitosezahl und 

 Lokalisation

 siehe sporadische

 GIST

 Metastasierung 

 häufig bereits

 bei Diagnose

 unklar

 indolent

 Ansprechen

 auf Imatinib

 abhängig vom

 Mutationstyp

 abhängig vom

 Mutationstyp

 unklar

 schlecht

 unklar

Quelle: Agarwal R and Robson M: Inherited Predisposition to Gastrointestinal Stromal Tumor. Hematol Oncol Clin N Am 23: 1-13, 2009. DOI: 10.1016/j.hoc.2008.12.003

Gastrointestinale Stromatumoren erscheinen als grau-weiße, weiche, kugelige gelappte Tumoren die eine Größe von 0,5 – 40 cm aufweisen. Beim Auftreten der ersten Symptome ist der Tumor im Durchschnitt bereits 6 cm groß und liegt meist unterhalb der Schleimhaut in der Wandung eines gastrointestinalen Hohlorgans. Feingeweblich unterscheidet man unter einem rein spindelzelligen (69 %), epitheloiden (12 %) oder gemischt spindelzelligen/epitheloiden (20 %) Gewebe.[1]

Prognose

Die Indikation zur Therapie mit Imatinib nach erfolgter kompletter operativer Entfernung des GIST wird entsprechend eines „Riskio-Scores“ gestellt. Dabei spielen Tumorgröße, Lokalisation und der Mitoseindex eine Rolle. Von der metastasierten Erkrankung ist bekannt, dass Exon 11-Mutationen ein besseres Therapieansprechen und ein längeres progressionsfreies Intervall haben, als Exon 9-Mutationen und GISTs, die keine Mutation im KIT oder PDGFR-alpha haben.

Bei etwa 30 % der PatientInnen werden GIST im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung, oder bei einer Operation mit anderem Hintergrund entdeckt. Dabei sind bei 20 – 50 % der Betroffenen bereits Metastasen nachweisbar. Am häufigsten betroffen sind Leber und Peritoneum/Omentum (Bauchfell), gelegentlich finden sich Metastasen auch in Knochen, Haut und Weichteilgeweben. Lymphknoten sind bei sporadischen GIST extrem selten, bei erblichen Formen häufiger betroffen.

PatientInnen mit GIST unter 2 cm Größe mit langsamem Wachstum (die überwiegende Zahl) haben eine generell gute Prognose, die durch die oft laparoskopisch durchgeführte Entfernung des Tumors heilbar sind. Im Gegensatz dazu haben PatientInnen mit metastasierten oder rezidivierenden Tumoren, oder Tumoren die nicht operativ entfernt werden können, aber auch Wildtyp GIST (ohne erfassbare Mutationen) eine schlechte Prognose.

Bedeutend bei der Prognosestellung ist neben der Lokalisation und Tumorgröße auch die mitotische Aktivität (Geschwindigkeit mit der sich die Tumorzellen teilen, ausgedrückt in Anzahl der Mitosen pro Flächeneinheit), die durch den Pathologen bestimmt werden kann (Zellteilungsfiguren pro 5 mm2). Nach den erhobenen Parametern wird zwischen sehr niedrigem, niedrigem, intermediärem und hohem Risiko des aggressiven biologischen Verhaltens unterschieden.PatientInnen mit GIST des Magens haben eine bessere Prognose als andere. Das folgende Schema beruht auf der Nachbeobachtung von über 1900 GIST PatientInnen und unterscheidet 8 Prognosegruppen:

 Parameter

 %-Anteil der Patienten mit progressiver  

  Erkrankung/Metastasierungsrisiko

 Gruppe

Tumorgröße
[cm]

Mitosen
[pro 5mm2]

Magen

Duodenum

Jejunum,
Ileum

Rektum

1

≤ 2

≤ 5

0%
kein

0%
kein

0%
kein

0%
kein

2

> 2 ≤ 5

≤ 5

1,9%
sehr niedrig

8,3%
niedrig

4,3%
niedrig

8,5%
niedrig

3a

> 5 ≤ 10

≤ 5

3,6%
niedrig

34%
hoch

24%
mäßig

57%
hoch

3b

> 10

≤ 5

12%
mäßig

34%
hoch

52%
hoch

57%
hoch

4

≤ 2

> 5

0%

 ?

50%

54%

5

> 2 ≤ 5

> 5

16%
mäßig

50%
hoch

73%
hoch

52%
hoch

6a

> 5 ≤ 10

> 5

55%
hoch

86%
hoch

85%
hoch

71%
hoch

6b

> 10

> 5

86%
hoch

86%
hoch

90%
hoch

71%
hoch

Quelle: Mietinnen M, Lasota J.: Gastrointestinal stromal tumors: Pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol. 2006 May;23(2):70-83. PMID 17193820

Histologische Klassifikation

Die TNM- Klassifikation dient der Stadieneinteilung von malignen Tumoren. Sie wurde in den 1940er Jahren des 20. Jahrhunderts entwickelt und wird seit 1950 von der Union internationale contre le cancer (UICC) weitergeführt. Sie beruht auf statistischen Daten, die helfen eine Entwicklung der Tumorerkrankung vorauszusagen. Die TMN-Klassifikation hat bei GIST eine eher untergeordnete Bedeutung.

 TNM-Klassifikation (ab 2010 gültig)*

 T (Primärtumor)

 TX

 Primärtumor kann nicht beurteilt werden

 T0

 Kein Anhalt für Primärtumor

 T1

 Tumor 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung

 T2

 Tumor mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

 T3

 Tumor mehr als 5 cm, aber nicht mehr als 10 cm in größter Ausdehnung

 T4

 Tumor mehr als 10 cm in größter Ausdehnung

 

 N (regionäre Lymphknoten)

 NX

 Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

 N0

 keine regionären Lymphknotenmetastasen

 N1

 Regionäre Lymphknotenmetastasen

 


[1] Koay et al.: Gastrointestinal stromal tumours (GISTs): a clinicopathological and molecular study of 66 cases. Pathology. 2005;37(1):22-31. PMID 15875730

 

 M (Fernmetastasen)

 M0

 keine Fernmetastasen

 M1

 Fernmetastasen

*Quelle: Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumors, 7th edition, Blackwell Publishing Ltd., 2010.

Therapie

Falls der Tumor prinzipiell operabel erscheint, sollte die Tumorentfernung ohne Verletzung der Tumorkapsel vorgenommen werden. Bei PatientInnen mit einer intraperitonealen Ruptur (Riss/Eröffnung der Kapsel) besteht ein hohes Risiko für Metastasenbildung am Bauchfell (Peritoneum)

Ein KIT-positiver GIST mit mittlerem oder hohem Rezidivrisiko wird nach der chirurgischen Entfernung3 Jahre lang medikamentös mit einem sogenannten mit Tyrosinkinase-Inhibitor (Imatinib) in Tablettenform behandelt - eine sogenannte adjuvante Behandlung. Bei ungünstigen Operationsverhältnissen (zB GIST im Enddarm oder sehr großer Tumor) wird Imatinib vor der Operation zur Verkleinerung des Tumors empfohlen und nach Möglichkeit zu einem späteren Zeitpunkt die Tumorentfernung vorgenommen (neoadjuvante Behandlung). Bei einer PDGFRA-D842V-Mutation sollte keine neoadjuvante Therapie mit Imatinib angewendet werden, da diese zu einer Resistenz führt. Beim Wildtyp ist ebenfalls keine Tumorverkleinerung zu erwarten.

Ohne adjuvante Behandlung rezidivieren 30-50 % der operierten GISTs in den ersten fünf Jahren, bei HochrisikopatientInnen noch früher. Die Ergebnisse aus der amerikanischen ACOSOG Z9001-Studie zeigen eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens durch die einjährige Gabe von 400mg Imatinib täglich bei PatientInnen mit Exon 11 und PDGFRA-Mutationen (ausgenommen PDGFRA-D842V). Die skandinavisch-deutsche SSG-XVII/AIO-Studie hat gezeigt, dass eine längere Gabe für 3 Jahre das progressionsfreie Überleben noch zusätzlich erhöht. Bei Exon 9 Mutationen von PatientInnen mit hohem Rezidivrisiko wird aufgrund der Erfahrungen aus der Behandlung von bereits metastasierten GISTs, eine Dosis von 800mg Imatinib empfohlen.

Imatinib wird beim metastasierten GIST ebenfalls in der Dosierung von 400 mg täglich verabreicht und hat eine Ansprechrate von 70-90%. Eine höhere Dosierung führt dabei zu keiner Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Im Gegensatz dazu profitieren PatientInnen mit c-KIT Exon 9-Mutation von einer Erhöhung der Imatinib Dosis auf 800 mg täglich mit einer Ansprechrate von 50-60 % und längerem progressionsfreiem Überleben.

 Imatinib-Dosierung bei Erstlinientherapie metastasierter GIST in Abhängigkeit vom

 primären c-kit/PDGFRA-Genotyp

  c-kit Exon 11, 13, 17, Wt

 400 mg

 c-kit / pdgfra-Wilddtyp

 400 mg

 c-kit Exon 9

 800 mg

 PDGFR-α Exon 12, 14

 400 mg

 PDGFR- α Exon 18 (D842V)-Mutation, wt

 Imatinib resistent

Bei Tumorprogression unter laufender Therapie wird ebenfalls die Dosis auf 800 mg täglich erhöht. Dies führt bei 30 % der PatientInnen zu einer Stabilisierung der Erkrankung für drei bis vier Monate. Sollte es zu keiner Tumorstabilisierung kommen, oder eine Unverträglichkeit vorliegen, wird die Therapie auf Sunitinib (Multikinaseinhibitor) umgestellt. Hier beträgt die Tagesdosis 50 mg über 28 Tage, gefolgt von einer Pause von 14 Tagen. Alternativ kann die Dosierung auch 37,5 mg/Tag (fortlaufend) sein.

 Indikationen für eine Sunitinib-Zweitlinientherapie bei metastasiertem GIST in Abhängigkeit

 vom Genotyp

 Genotyp / Genotypische Aberrationen nach Imatinib-

 Versagen

 Sunitinib-Indikation (Studienoptionen prüfen)

 Exon 11 (primär) und sekundärer Genotyp unbekannt

 Ja

 Primär c-kit/pdgfra-Wildtyp

 Ja

 Primär c-kit Exon 9

 Ja

 Exon 11 (primär) und Exon 13/14 (sekundär)

 Ja

 Exon 11 (primär) und Exon 17/18 (sekundär)

 Nein

Bei Tumorprogression unter Imatinib und Sunitinib konnte durch die Gabe von Regorafenib ein weiteres progressionsfreies Intervall von durchschnittlich 4.8 Monaten erreicht werden.

Eine konventionelle Chemotherapie ist bei GIST ebenso wenig Erfolg versprechend, wie eine Radiotherapie, da keine Sensitivität des Tumors vorliegt.

Nachsorge

Die Kontrollen sind abhängig vom Rezidivrisiko. Nach kompletter operativer Tumorentfernung wird bei entsprechender Risikokonstellation in den ersten fünf Jahren alle drei bis sechs Monate ein CT Abdomen unter Kontrastmittelgabe durchgeführt. Um das Ansprechen der Therapie zu evaluieren, wird die genannte Untersuchung nach drei Monaten geplant. Dabei ist zu beachten, dass eine angestrebte Größenreduktion des Tumors meist erst nach sechs bis zwölf Monaten zu erreichen ist. Es wird empfohlen, die CT-Untersuchung immer am selben Institut durchzuführen, um die Reproduzierbarkeit zu garantieren.

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Quellen:

http://www.oegho.at/onkopedia-leitlinien/solide-tumore/gastrointestinale-stromatumore-gist.htmlSektionen

http://www.sarcoma.at/pages.php?page=59

http://www.uptodate.com/contents/surgical-management-of-resectable-esophageal-and-esophagogastric-junction-cancers